IFCC工作组关于纠正校准层级中使用的有证参考物质不互换引起的偏倚的建议

    新版ISO 17511非常强调参考物质的互换性。水木济衡作为国产全品类第三方质控品综合服务商，一直以来也十分关注和重视法规、标准对产品的要求，我也曾发系列文章《对体外诊断试剂参考物质互换性的思考》，分享对互换性的学习和理解。

对体外诊断试剂参考物质互换性的思考

点击阅读原文

互换性概念的“前世今生”

(https://mp.weixin.qq.com/s/s9U6WfSa_BHSN5Dl_hDfbw)

Why Commutability Matters（互换性为什么很重要)

(https://mp.weixin.qq.com/s/eXVlWx4shydYXEj30sKq9g)

Commutability Still Matters（互换性仍然很重要）

(https://mp.weixin.qq.com/s/CctoatyuNmhiOOaYHtn6CA)
The evolving role of commutability inmetrological traceability（互换性在计量溯源性中的演进作用））

(https://mp.weixin.qq.com/s/ajKi7_bc4qabFS3n35kmGg)

    2020年W. Greg Miller、Jeffrey Budd、Neil Greenberg等学者在Clinical Chemistry发表了专题报告，题目为《IFCC Working Group Recommendations for Correction of Bias Caused by Noncommutability of a Certified Reference Material Used in the Calibration Hierarchy of an End-User Measurement Procedure（IFCC工作组关于纠正校准层级中使用的有证参考物质不互换引起的偏倚的建议》。这篇文章对于IVD厂家来说非常重要，上一篇学习笔记也提到这篇文章。不同厂家的IVD-MD溯源到一个具有互换性的CRM，这对于实现临床检验结果等效至关重要。如果一个CRM被确定为对于某个特定的MP是不互换的，可以对不互换引起的偏倚进行纠正，这样的CRM仍然可以在该MP的校准层级结构中使用，文章对此进行了举例说明。下面将文章的主要内容与大家做一个分享。

图1.A显示了互换性评估的差异结果，其中大多数IVD MD在CRM和CS之间具有非常小的偏倚，因此CRM被认为可与CS互换并可用于这些IVD MD。但是，对于IVD-MD5而言，CRM与CS之间的偏倚差异很大，因此CRM被认为对于IVD-MD5不互换。图1.B显示，如果CRM用作IVD-MD5的校准品，则测试CS的结果与其他IVD-MD相比会偏低。CRM校准IVD-MD5，因CRM不互换造成的偏倚可以在IVD-MD5的校准层级结构中进行校正，能使得测试CS的结果与其他IVD-MD的结果一致，见图1.C。不幸的是，在实际应用中，有的CRM尽管是带基质的，但是要么不具备互换性，要么其互换性对于某个特定的使用它的IVD-MD而言并没有去做过确认。本报告提供了科学的原理和技术程序，并举例说明了如何去进行校正。

如图2所示，由计量院、WHO等机构研制的带基质的CRM通常作为高等级的参考物质，被用于ISO 17511描述的校准层级结构中。如果这样的带基质的CRM，被确认在大多数IVD-MD之间具备互换性，或者这样的CRM稀释后具备互换性，各个IVD-MD溯源到这样一个CRM（通常又被称为二级有证参考物质），则临床实验室的结果就能等效可比。纯的有证参考物质，通常被称为一级有证参考物质，一般用于校准参考测量程序，本报告只适用于带基质的CRM，或者将纯的有证参考物质溶于基质中制备而来的参考物质，或者带基质的CRM稀释得到的参考物质，这些参考物质用于校准制造商选定的测量程序。

工作校准品也有可能因其不互换造成偏倚，IVD制造商也可以应用本文的方法来进行校正。

在校准层级中使用不互换的CRM，并且不对其进行校正，这是一种不正确的做法，因为不互换造成的偏倚将传播到使用该IVD-MD测量临床样品的结果，如下图Fig.3. A所示，因此即使声称了溯源，这种溯源也是无效的。本报告针对那些对于大部分IVD MD具有互换性，只对一个或几个IVD-MD不具备互换性的带基质的CRM，在这种情况下，对不互换引起的偏倚进行校正，使得CRM能够在此类IVD-MD的校准层级结构中正确使用。

VIM对计量溯源性的定义中，有一条注释“如果两个测量标准之间的比较用于检查并在必要时校正其中一个测量标准的值和测量不确定度，测量标准间的比较可视为一种校准”。

对不互换造成的偏倚的校正步骤可以添加到校准层级结构中的任何合适位置，如图Fig. 3. B 和 Fig. 3. C所示。CS结果在计量学上可溯源到CRM的值，因为对不互换造成的偏倚进行了校正，使得CRM的值正确地转移到最终用户IVD-MD的校准中。校准层级结构的校正步骤将为最终CS结果增加额外的测量不确定度。在进行校正时，有一个基本假设，即不互换造成的偏倚的大小不随时间变化。

互换性评估要使用IVD-MD来进行。当制造商选定的MP与最终用户IVD-MD是相同的MP，但使用更严格的校准和增加重复测试来降低测量不确定度时，这步校正适用于制造商选定的MP。

校正适宜性的一个重要要求是CRM的不互换偏倚和IVD-MD的性能特性必须随时间保持稳定，例如跨试剂批次保持稳定。第二个关键要求是，校准层级中校正步骤增加的测量不确定度合并到患者CS结果的不确定度后，最终的不确定度在允许范围内。如果不满足这个条件，则不可接受对不互换偏倚的校正。

如果校正步骤增加的那一部分测量不确定度是可接受的，则可使用IFCC推荐的互换性评估方法所得的互换性评估数据来制定校正方法，如下所示。

—Miller WG, Schimmel H, Rej R, Greenberg N, Ceriotti F,Burns C, et al. IFCC Working Group recommendations for assessing commutability part 1: general experimental design. Clin Chem 2018;64:447–54.

—Nilsson G, Budd JR, Greenberg N, Delatour V, Rej R, Panteghini M, et al. IFCC Working Group recommendations for assessing commutability part 2: using the difference in bias between a reference material and clinical samples. Clin Chem 2018;64:455–64.

如果在互换性偏倚的校正步骤中需要控制较低的测量不确定度，则需要重新设计并实施实验方案获得数据，本报告以附件形式提供了这样的示例（见下一篇读书笔记）。

图4显示了开发校正因子或校正函数的一般方法的流程图。用于量化不互换造成的偏倚的CS应选择能代表MP预期适用的样本，避免使用对MP产生干扰的样本。